センサーの駆動方式をカスタマイズし、オートフォーカス時にセンサー読み出し速度を倍速に高速化する「AFスピードアップ」も搭載。さらにGFX50S IIでは、ボディ内防振によりオートフォーカス時の合焦率が改善。高速、高精度なコントラストAFにより、あらゆる状況下でもラージフォーマットの描写力を発揮することができる。
ポートレート撮影をアシストする顔検出/瞳AFは「X-Processor 4」との組み合わせによる高い追従性で正面だけでなく 横顔など認識が難しい被写体も検出・捕捉。 さらに瞳AFでは、左右どちらかの瞳を優先するかの設定も行える。 また、タッチパネルやフォーカスレバーを使用して複数検出された顔から追従したい顔を選択し、フォーカスや露出を合わせることも可能。
暗い-3.5EV*の低輝度環境でもAFが駆動し、撮影をサポート。室内や日が暮れ始めた屋外での撮影時もオートフォーカスを使用することができ、より正確且つ素早く被写体を捉えられる。
5140万画素の解像力をマニュアルフォーカスでも最大限得られるよう、アシストする各種機能を搭載。撮影時にピントを最大17倍まで拡大することができる他、好みに応じてマニュアルアシスト機能をメニューから選択することが可能。